يذهب العلماء إلى أن الجدرى أصاب البشر لأول مرة منذ حوالي 12000 سنة، ومع ذلك لا يوجد دليل على ذلك، لكنه مرض قديم فبعض المومياوات المصرية القديمة عليها آثار مشابهة لمرض الجدرى منها "رمسيس الخامس" على سبيل المثال، الذي حكم لمدة أربع سنوات تقريبًا في القرن الثاني عشر قبل الميلاد، ويبدو أنه كانت لديه نتوءات بارزة على وجهه وجسمه سميت بالجدرى، جاء ذلك بحسب ما ذكر موقع "هيستورى".
علاوة على ذلك ، تصف مخطوطات بردية مصرية قديمة بإيجاز ما يمكن أن يكون جدرى حتى أن "الحيثيين" الذين عاشوا في الشرق الأوسط، اتهموا المصريين بإصابتهم بالمرض خلال حرب بين الإمبراطوريتين.
ويتكهن العديد من المؤرخين أن الجدرى أدى إلى طاعون أثينا المدمر فى عام 430 قبل الميلاد، والطاعون الأنطوني من 165 إلى 180 م، الذي قتل في وقت لاحق ما يقدر بـ 3.5 مليون إلى 7 ملايين شخص، بما في ذلك الإمبراطور ماركوس أوريليوس، وعجل بانحسار الإمبراطورية الرومانية.
ووصل إلى أوروبا في موعد لا يتجاوز القرن السادس، عندما وصف الأسقف في فرنسا أعراضه بشكل لا لبس فيه - حمى شديدة يتبعها ظهور البثرات إذا نجا منه المريض، وبحلول ذلك الوقت، كان المرض المعدى، قد انتشر في جميع أنحاء أفريقيا وآسيا أيضًا، مما دفع بعض الثقافات إلى عبادة آلهة الجدرى.
في العالم القديم ، قتل الجدرى 30 %من ضحاياه بينما كان يعمى ويشوه العديد من الآخرين، لكن الآثار كانت أسوأ في الأمريكتين، التي لم تتعرض للفيروس قبل وصول الغزاة الإسبان والبرتغاليين، وقد عمل على تمزق جماعة الإنكا قبل وصول فرانسيسكو بيزارو إلى هناك، جعل الإمبراطورية غير مستقرة وقابلة للغزو.
كما دمر الجدرى، الأزتيك وقتل، من بين آخرين، ثاني حكامه، في الواقع يعتقد المؤرخون أن الجدري والأمراض الأوروبية الأخرى قللت السكان الأصليين في أمريكا الشمالية والجنوبية بنسبة تصل إلى 90%، وهي ضربة أكبر بكثير من أي هزيمة في المعركة.
واعترافا بقدره الجدرى كسلاح بيولوجى، دعا اللورد جيفري أمهيرست، القائد العام للقوات البريطانية في أمريكا الشمالية خلال الحرب الفرنسية والهندية إلى تسليم البطانيات المصابة بالجدري لأعدائه الأمريكيين الأصليين في عام 1763، مع العلم أنه لا يمكن لأحد أن يصاب بالجدري مرتين، غالبًا ما يُطلب من الناجين من المرض محاولة إعادة الضحايا إلى صحتهم، طوال معظم الألفية الماضية ، تضمن ذلك العلاجات العشبية.
وأدرك أحد الأطباء الإنجليز البارزين فى القرن السابع عشر أن أولئك الذين يستطيعون تحمل تكاليف الرعاية يبدو أنهم يموتون بالفعل بمعدل أعلى من أولئك الذين لا يستطيعون.
وفى عام 1796، أجرى الطبيب الإنجليزي إدوارد جينر تجربة من لبن بقر مصابة بالجدرى، كون منه مصل وحقن به صبي، وكان هذا أول لقاح ناجح في العالم.
