يقع المتحف داخل حدود حصن بابليون الروماني بالقرب من كنيسة أبى سرجة، وكنيسة السيدة العذراء الشهيرة "بالمعلقة"، والمعبد اليهودي، بمنطقة مجمع الأديان بمصر القديمة.
ويتكون المتحف من جناحين؛ الجناح القديم تم افتتاحه في 14 مارس عام 1910، والجناح الجديد تم افتتاحه في 20 فبراير عام 1947، ويربط بين الجناحين ممر. تم تطوير وترميم المتحف في عام 1984، ثم تم اغلاقه مرة أخرى بجناحيه عام 2000، لإعادة تطوير العرض المتحفي به، ليتم افتتاحه للجمهور في 2006
وهو يضم أكبر مجموعة من الآثار القبطية في العالم، حيث يحتوي على 26 قاعة بالإضافة إلى قاعة مصر القديمة، وتبلغ عدد مقتنياته حوالي 16000 قطعة أثرية ما بين معروض ومخزون، ومن أهم القطع التي يضمها المتحف مجموعة مخطوطات مكتبة نجع حمادي، وكتاب المزامير، وستارة الزمار، وشرقية باويط، وأيقونة رحلة العائلة المقدسة.
لعب العالم الفرنسي (جاستون ماسبيرو) دورًا هام في نشأة المتحف إذ عمل على جمع أعمال الفن القبطي وتخصيص قاعة لها في المتحف المصري، وقد بدأت فكرة إنشاء متحف للآثار القبطية باقتراح من مهندس لجنة حفظ الآثار العربية هيرتس باشا عام ١٨٨٩،
ثم تم إنشاء المتحف القبطي بمجهودات مرقس سميكة باشا الذي كان مهتمًا بحفظ التراث القبطي، فمنحه البابا "كيرلس الخامس" بطريرك الكنيسة القبطية الأرثوذكسية أرض تابعة للكنيسة المعلقة، نظرًا لأهمية المكان وعظمة مكانته التاريخية، بدأ مرقس سميكة بجمع الآثار القبطية والعديد من العناصر المعمارية من الكنائس القديمة والأديرة الأثرية وقصور الأغنياء من الأقباط، بدأ إنشاء المتحف 1908م، وتم افتتاحه عام 1910، وتولى سميكة إدارة المتحف كأول مدير حتى وافته المنية في أكتوبر 1944.
ظل المتحف ملكاً للبطريركية حتى عام 1931م، إلى أن قررت الحكومة المصرية بضمه لإشرافها المباشر نظراً لقيمته الأثرية الهامة.
